Mechanismen
Domäne B: Verhaltens- und kognitive Mechanismen und deren molekulare/neurobiologische Korrelate, die dem Verlust und der Wiedererlangung von Kontrolle zugrunde liegen
Domäne B wird die kognitiven und neurobiologischen/molekularen Mechanismen beleuchten, die zielgerichtetes Entscheidungsverhalten und exekutive Kontrolle beeinträchtigen und die das Verhalten in Richtung eines habituellen Drogenkonsums beeinflussen, welches durch die Exposition mit Hinweisreizen und Stress ausgelöst wird. Wir werden komputationale Modelle erstellen für spezifische Lernmechanismen (wie z.B. für Pavlovsche Mechanismen, inklusive des 'Pavlovian-to-Instrumental Transfers', welcher das fortwährende Verlangen nach Drogen aktiviert), für zielgerichtetes vs. habituelles Entscheidungsverhalten und für kortikolimbische Kontrollmechanismen und deren jeweiliger Einfluss auf zukünftigen Drogenkonsum. In Laborexperimenten werden die Auswirkung von Triggern und modulierenden Faktoren auf die angenommenen Lern- und Kontrollmechanismen von Personen in Domäne A mit einer Alkoholkonsumstörung erfasst. Diese werden mit der Tabakgebrauchsstörung verglichen, um eine Generalisierung unserer Schlussfolgerungen zu erreichen. Eng miteinander verbundene Studien an Menschen und Tieren werden die wesentlichen Lern- und Kontrollmechanismen erfassen und (I) deren neurobiologische und molekulare Korrelate messen, die zu einer Verlagerung von zielgerichtetem zu habituellem und schließlich zwanghaftem Drogenkonsum beitragen, und (II) deren potentielle Nachregulierungen, wenn zielgerichtete Kontrolle wiedererlangt wird.
B01: Moderatoren von gewohnheitsmäßigem und zielgerichtetem Entscheidungsverhalten bei Substanzkonsumstörungen
Das aktuelle Projekt untersucht gewohnheitsmäßiges und zielgerichtetes Entscheidungsverhaltens bei Personen mit Alkoholkonsumstörungen mittels Verhaltensexperimenten und funktioneller Bildgebung (fMRT). Im Mittelpunkt steht dabei die Frage, inwieweit das Ausmaß habituellen und zielgerichteten Verhaltens mit dem Verlust der Kontrolle über den Alkoholkonsum zusammenhängt. Es werden verschiedenen Verhaltensmasse für die habituelle und zielgerichtete Verhaltenskontrolle verwendet, um a) klinische Verläufe aus der A01/S01 Kohorte vorherzusagen, b) den Einfluss suchtspezifischer Verstärkern auf die Verhaltenskontrolle zu untersuchen und c) die Mechanismen der Gewohnheitsbildung und motorischen Routinen zu vergleichen. Projektleitung: Prof. Dr. Tanja Endrass, Technische Universität Dresden Prof. Dr. Florian Schlagenhauf, Charité – Universitätsmedizin Berlin
B02: Die Bedeutung des Habit-Lernens für die Alkoholabhängigkeit
Sowohl Gewohnheitsbildung, als auch motorisches Lernen erfolgen in zwei Phasen; dem initialen Erwerb und der späteren Verfestigung, wobei Neuronenpopulationen im ventralen und dorsalen Striatum und D1 und D2 Dopaminrezeptoren unterschiedliche Rollen spielen. Wir vermuten, dass sich die striären Mechanismen bei motorischen und habituellen Formen des Lernens ähneln und dass sie bei Alkoholkonsumstörungen verändert sind. Wir wollen durch die gezielte Kontrolle neuronaler Schaltkreise in gentechnisch modifizierten Nagern die pathophysiologischen Mechanismen der Gewohnheitsbildung identifizieren und nach Möglichkeiten ihrer Beeinflussung suchen. Projektleitung: Dr. Anita C Hansson, Zentralinstitut für Seelische Gesundheit Mannheim Dr. Marcus Meinhardt, Zentralinstitut für Seelische Gesundheit Mannheim
B03: Reiz-Reaktionseffekte bei Suchterkrankungen im Menschen - Pavlovscher-Instrumenteller Transfer
In diesem Projekt wird untersucht, ob akute und/oder chronische Stressexposition PIT-Effekte verstärken kann, und ob solche Effekte den Verlust bzw. die Wiedergewinnung der Kontrolle über den Substanzkonsum bei derzeit nicht entgifteten, d.h. weiterhin konsumierenden Personen mit milder bis mäßiger Alkoholkonsumstörung beeinflussen. Die Teilnehmer werden aus der A01/S01-Kohorte rekrutiert, so dass sich die Möglichkeit ergibt, ihren Substanzkonsum über ein Jahr nachzuverfolgen. Auch derzeit aktive Raucher mit Tabakkonsumstörung sollen mittels einem generellen PIT-Paradigma untersucht werden, um kognitive und neurobiologische Korrelate bei Menschen mit Alkohol- versus Tabakkonsumstörung vergleichen zu können. Schließlich soll ein spezifisches PIT-Paradigma für Personen mit Alkoholkonsumstörungen entwickelt und seine neurobiologischen Korrelate gemessen werden. Projektleitung: Prof. Dr. Dr. Andreas Heinz, Charité – Universitätsmedizin Berlin PD Dr. Maximilian Pilhatsch, Technische Universität Dresden Prof. Dr. Michael N. Smolka, Technische Universität Dresden
B04: Cue-Effekte und gezielte Neuromodulation im Rattenmodell der Alkoholabhängigkeit
Wir werden das alcohol deprivation effect (ADE) Rattenmodell verwenden, um individuelle Tiere zu ermitteln, die eine Alkoholabhängigkeit entwickeln. Hierfür werden wir individuelle Unterschiede in der Tendenz ermitteln, denjenigen Stimuli, die eine Belohnung prädizieren, besonderen Wert zuzuschreiben. Wir untersuchen, ob dies die Entwicklung einer Alkoholabhängigkeit vorhersagt. Wir werden spezifische Pavlovsche Mechanismen einschließlich PIT untersuchen. Aufbauend auf diesen Untersuchungen, werden wir neuromodulatorische Interventionen anwenden, um die Zuschreibung besonderer motivationaler Bedeutung zu Alkohol-Reizen zu beeinflussen, und um deren molekulare Korrelate zu messen. In einem weiteren Schritt untersuchen wir die präventive Wirksamkeit neuromodulatorischer Interventionen gegen die Entwicklung abhängigen Verhaltens. Projektleitung: Prof. Dr. Josef Priller, Charité – Universitätsmedizin Berlin Prof. Dr. David Owald, Charité – Universitätsmedizin Berlin
B05E: Präfrontale Kontrolle der Emotionsregulation und alternativer Verstärker bei der Tabakkonsumstörung
Um Langzeitdaten bezüglich der Schwere der TUD und des Gebrauchs alternativer Verstärker zu gewinnen, werden wir eine 10-Jahres-Folgeerhebung der gut charakterisierten (u.a. EEG, Genetik, klinische Phänotypisierung, Neuropsychologie), DFG finanzierten Nationalen Nikotin-Kohorte mit knapp 2400 Personen durchführen. Wir werden alle bisher eingeschlossenen Personen kontaktieren, aktuelle Daten (u.a. zum Rauchstatus, der Emotionsregulation und dem Gebrauch alternativer Verstärker) erheben und mit Hilfe des maschinellen Lernens Prädiktoren des Verlaufs ermitteln. Zudem werden wir eine Subgruppe der Kohorte (N=120) experimentell mittels EEG, simultanem EEG/fMRT (Resting State) und fMRT (Emotionsregulationsparadigmen zu negativem Affekt und Craving) untersuchen, um die neuronale Basis der präfrontalen Kontrolle über die Verstärker-Präferenz bei TUD zu erfassen. Projektleitung: Prof. Dr. Dr. Henrik Walter, Charité – Universitätsmedizin Berlin Prof. Dr. Georg Winterer, Charité – Universitätsmedizin Berlin Projekt beendet und nicht Teil der zweiten Förderphase
B07: Suchtbedingte Veränderungen von automatischen S-R Assoziationen und deren Effekte auf kognitive Kontrolle
Das Projekt untersucht bei Erwachsenen mit mäßiger Alkoholkonsumstörung vs. gesunden Kontrollprobanden, wie sich Unterschiede in der Bildung von Automatismen auf die kognitive Kontrolle auswirken (und umgekehrt). Wir untersuchen den Zusammenhang individueller Unterschiede in der Geschwindigkeit und Stärke automatischer S-R-Assoziationen und kognitiver Kontrolldefizite, erfassen die Interaktion von Kontrolle und Automatismen, und identifizieren funktionell relevante Hirnregionen mittels neurophysiologischer Methoden. Darauf aufbauend wird TMS in diesen Hirnregionen mit EEG kombiniert, um zu untersuchen, ob experimentell induzierte Verringerungen der automatischen S-R-Assoziationen die kognitive Kontrolle verbessern (und umgekehrt). Projektleitung: Prof. Dr. Christian Beste, Technische Universität Dresden Dr. Ann-Kathrin Stock, Technische Universität Dresden
B08: Abwertung aversiver Konsequenzen in der Verhaltenskontrolle von Suchtpatienten und im Tiermodell
Bisher wurde bei Suchtpatienten die Abwertung künftiger vs. gegenwärtiger Belohnung aber nicht Bestrafung untersucht. Unsere Hypothese der verstärkten temporalen Abwertung negativer Konsequenzen durch Patienten mit AUD soll mit neu entwickelten Tests geprüft werden, die eine reliable quantitative Untersuchung der Abwertung künftiger aversiver Konsequenzen ermöglichen. Die beteiligten neurobiologischen Mechanismen sollen mittels fMRT beim Menschen und mittels Kalziumsignal-Mikroendoskopie bei Ratten erfasst werden. Mit Hilfe komputationaler Verfahren werden die Entscheidungsfindungsprozesse modelliert und die Abwertung aversiver Konsequenzen auf multiplen Analyseebenen formal parametrisiert. In Zukunft kann diese Information genutzt werden, um therapeutische Ansätze für die Stärkung der kognitiven Kontrolle zu entwickeln. Projektleitung: Prof. Dr. Peter Kirsch, Zentralinstitut für Seelische Gesundheit Mannheim Dr. Georgia Koppe, Zentralinstitut für Seelische Gesundheit Mannheim Prof. Dr. Wolfgang Sommer, Zentralinstitut für Seelische Gesundheit Mannheim
B09: Komputationale Modellierung verminderter Kontrolle bei Abhängigkeitserkrankungen
Im theoretischen Teil des Projekts werden wir ein komputationales Modell abhängigen Verhaltens entwickeln, welches Pavlovsche Mechanismen und die dynamische Allokation von habitueller und zielgerichteter Kontrolle während der Vorwärts-Planung integriert. Im experimentellen Teil werden wir testen, ob Substanzkonsumstörungen (Alkohol und Tabak) mit (1) einer verstärkten Tendenz zur Gewohnheitsbildung und beeinträchtigtem Vorwärts-Planen, (2) einem verstärkten Einfluss Pavlovscher Reize auf habituelle und zielgerichtete Kontrolle, und (3) ob solche statischen und dynamischen Veränderungen der habituellen und zielgerichteten Kontrolle mit dem Verlauf des Substanzkonsums assoziiert sind. Projektleitung: Prof. Dr. Stefan Kiebel, Technische Universität Dresden Prof. Dr. Michael Smolka, Technische Universität Dresden Dr. Sarah Schwöbel, Technische Universität Dresden
B10N: From cross-tissue multi-omics toward brain regionspecificmechanisms: a translational approach
This project aims to identify genes and pathways associated with cocaine use disorder (CUD) through a translational multiomics approach. Utilizing existing omics data from blood and post-mortem brain tissue of CUD patients, along with animal models, the project will generate a comprehensive multi-omics database. Brain regions implicated in substance use disorders will be analyzed, integrating human and animal data to discover cross-species gene targets. Functional validation will be conducted in rodent models, aligning with other projects to yield large cohorts for evaluation. Additionally, the project will compare data on alcohol use disorder (AUD) to identify common mechanisms, ultimately aiming to uncover therapeutic targets and biomarkers for CUD. Projektleitung: Dr. Stephanie Witt, Zentralinstitut für Seelische Gesundheit Mannheim Dr. Ana M.M. Oliveira, Zentralinstitut für Seelische Gesundheit Mannheim Dr. Rick Bernardi, Zentralinstitut für Seelische Gesundheit Mannheim Prof. Dr. Stephan Ripke, Charité Campus Mitte, Berlin